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     HIV
     AIDS








AIDS (engl. für erworbenes Immundefektsyndrom, zumeist als AIDS oder Aids abgekürzt) bezeichnet eine spezifische Kombination von Symptomen, die beim Menschen infolge der durch Infektion mit dem HI-Virus induzierten Zerstörung des Immunsystems auftreten.[1] Diese Symptome bestehen aus Sekundärinfektionen (auch opportunistische Infektionen genannt) und Tumoren. Bereits während der mehrjährigen, symptomfreien Inkubationsphase können antivirale Medikamente eingesetzt werden, die die Lebenserwartung von Infizierten steigern können. Eine Heilung ist jedoch nicht möglich, da die HI-Viren nicht vollständig aus dem Körper entfernt werden können.

Akute Phase

Die häufigsten Symptome einer akuten HIV-Infektion sind (angegeben nach der Wahrscheinlichkeit des Auftretens)[15]
* 80 % Fieber
* 78 % Abgeschlagenheit, Müdigkeit
* 68 % Unwohlsein, Krankheitsgefühl
* 54 % Kopfschmerzen
* 54 % Appetitverlust
* 54 % Arthralgien (Gelenkschmerzen)
* 51 % Hautausschlag
* 51 % Nachtschweiß
* 49 % Myalgien (Muskelschmerzen)
* 49 % Übelkeit
* 46 % Diarrhoe (Durchfall)
* 46 % Fieber und Ausschlag (als Kombination)
* 44 % Pharyngitis oder Schluckschmerzen
* 37 % orale Ulzerationen (Geschwüre im Mund)
* 34 % Steifer Nacken (vermutlich aufgrund der auch dort befindlichen und angeschwollenen Lymphknoten)
* 32 % Gewichtsverlust größer als 2,5 kg
* 24 % Lichtempfindlichkeit

Latenzphase

In dieser Zeit vermehrt sich das Virus im Körper. Betroffene, sofern sie von ihrer Infektion wissen, leiden allenfalls psychisch darunter, körperliche Symptome treten hingegen keine auf.

(A)ids (R)elated (C)omplex

Es treten die gleichen Beschwerden wie in der Akuten Phase auf. Sie gehen jedoch nicht mehr zurück.


Therapie

Durch eine antiretrovirale Therapie (ART), d. h. die Einnahme von HIV-unterdrückenden Medikamenten, und Behandlung von Sekundärinfektionen kann der Krankheitsverlauf verlangsamt werden. Da das Virus schnell Resistenzen gegenüber einzelnen Medikamenten entwickelt, hat sich die Therapie durch gleichzeitige Einnahme mehrerer Medikamente durchgesetzt, die sogenannte „Highly Active Antiretroviral Treatment“ (HAART).

Antiretrovirale Therapie kann die Lebenserwartung HIV-Infizierter deutlich verlängern, jedoch keine vollständige Eradikation des Virus – und damit eine Heilung – bewirken. Zudem können schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Eine einmal begonnene ART sollte nicht mehr abgesetzt werden, um Resistenzbildung zu verhindern. Aus dem selben Grund ist eine regelmäßige Tabletteneinnahme unumgänglich (siehe Adherence). Daraus ergibt sich eine hohe Belastung für den Patienten.

Zur Zeit werden drei Wirkstoffklassen angewandt: Nukleosid- und Nukleotidanaloga (NRTI), Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) und Protease-Inhibitoren (PI). Eine weitere Wirkstoffklasse stellen Fusionsinhibitoren wie die Substanz T-20 dar.

Nukleosidanaloga (NRTI)

Nukleosidanaloga, auch Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI, umgangssprachlich „Nukes“ genannt, setzen an der reversen Transkriptase an, einem Enzym des HI-Virus, das das virale RNA-Genom in doppelsträngige DNA „übersetzt“. Anschließend baut ein weiteres virales Enzym, die Integrase, diese Virus-DNA in die DNA der Wirtzelle ein. Die NRTI stellen hierbei ein alternatives Substrat dar, die mit den physiologischen Nukleosiden konkurrieren, sich von diesen jedoch durch ein verändertes Zuckermolekül unterscheiden. Der Einbau der NRTI behindert die Struktur der Doppelstrangbindung und führt daher zu Kettenabbrüchen in der Virus-DNA.

Hierbei entsprechen die Wirkstoffe Zidovudin (Azidothymidin, AZT) und Lamivudin (d4T) dem DNA-Baustein Thymidin, Zalcitabin (DDC) und Lamivudin (3TC) dem Cytidin, während Didanosin (DDI) analog zu Inosin und Abacavir ein Guanosin-Anologon ist. Eine Kombination von Analoga mit gleichem Ansatzpunkt (etwa AZT und d4T) ist nicht sinnvoll.

Zahlreiche Nebenwirkungen können bei der Therapie mit NRTI auftreten. Häufig sind Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Völlegefühl oder Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoeen sowie allgemeine Müdigkeit. Als Folge längerer Anwendung kann es zur Laktatazidose (Ansammlung von Milchsäure im Blut), Myelotoxizität (Knochenmarksschädigung), Schädigung peripherer Nerven und Bauchspeicheldrüsenentzündungen kommen. Auch eine Lipodystrophie, eine auch bei Therapie mit Protease-Inhibitoren zu beobachtende Umlagerung von Körperfett, kann bei längerer Einnahme von NRTI auftreten.

Viele dieser Nebenwirkungen sind eine Folge der mitochondralen Toxizität: Mitochondrien, die lebenswichtigen Kraftwerke der Zellen, benötigen ebenfalls Nukleoside. Durch den Einbau von NRTI statt Nukleosiden kommt es zu Stoffwechselstörungen und zur Degeneration der Mitochondrien. Bei der Toxizität der einzelnen Substrate gibt es erhebliche Unterschiede.

NRTI werden unverändert in die Zelle aufgenommen und dort durch Phosphorylierung aktiviert. Sie werden überwiegend über die Niere (renal) eliminiert und haben daher wenig Wechselwirkung mit Medikamenten, die in der Leber verstoffwechselt werden.

 

Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)

Während NRTIs als „falsche“ Bausteine die reverse Transkriptase hemmen, binden NNRTIs direkt an dieses Enzym, nahe der Substratbindungsstelle für Nukleoside. Zurzeit gibt es drei NNRTIs auf dem Markt: Neverapin, Delavirdin und Efavirenz. Während Nevirapin und Efavirenz etwa gleich effektiv sind, spielt Delaviridin in der Therapie kaum eine Rolle und ist in Deutschland (noch) nicht zugelassen.

Als Einzelsubstanz zeigen NNRTIs nur eine begrenzte Wirkung, in Kombinationstherapie mit 2 NRTIs sind sie aus immunologisch-virologischer Sicht mit Proteaseinhibitoren gleichwertig. Bisher konnte keine Studie nachweisen, dass die Überlebenszeit verbessert wurde und die Krankheit langsamer fortschreitet als mit HAART . Jedoch wurde eine Verbesserung der Lebensqualität beschrieben . Zur Zulassung wurden ausschließlich Studien zu verbesserten CD4+ Zellzahlen und zur niedrigeren Viruslast benutzt (Surrogatmarker-Studien). Durch ihre gute Verträglichkeit und die geringere Pillenzahl werden sie häufig den Proteaseinhibitoren vorgezogen. NNRTIs sind recht empfindlich: Schon eine Punktmutation genügt, um eine Resistenz des Virus gegen den Wirkstoff zu erzeugen. Zudem bestehen Kreuzresistenzen: Zeigt ein Virus Resistenzen gegen einen NNRTI, so sind meist alle NNRTIs wirkungslos. NNRTIs werden in der Leber verstoffwechselt (Cytochrom P450-System).

Die Nebenwirkungsprofile der einzelnen Wirkstoffe unterscheiden sich erheblich. Bei der Therapie mit Nevirapin stehen vor allem allergische Reaktionen und Lebertoxizität im Vordergrund. Ein Ausschlag tritt bei bis zu 20 % der Patienten auf und führt bei 7 % zum Abbruch der Nevirapineinnahme. Um die Gefahr von Allergien zu mindern, sollte Nevirapin mit zunächst geringer Dosierung eingeschlichen werden. Lebertoxizität ist eine seltene, aber unter Umständen lebensbedrohliche Nebenwirkung von Nevirapin. Daher sollten zu Beginn der Therapie die Leberwerte (vor allem die Transaminasen) engmaschig kontrolliert werden.

Die Nebenwirkungen von Efavirenz betreffen hingegen vor allem das zentrale Nervensystem. Sie treten meist zur Beginn der Therapie auf und schwächen sich danach ab. In den ersten vier Wochen in einer Studie traten bei 2/3 der Patienten Schwindel, nahezu der Hälfte Albträume und bei etwa einem Drittel der Patienten Benommenheit und Schlafstörungen auf. Diese nahmen aber meist nach einiger Zeit ab. Während Nevirapin zur Vorbeugung einer Mutter-zu-Kind-Übertragung (PMTCT = Prevention of Mother to Child Transmission) eingesetzt wird, ist Efivarenz in der Schwangerschaft kontraindiziert. Angesichts der Wirkung auf das zentrale Nervensystem ist die Verkehrstauglichkeit fraglich. Ein Vorteil von Efavirenz gegenüber Nevirapin ist die geringere Lebertoxizität.

Delavirdin ist wegen der hohen Pillenzahl und der dreimal täglichen Einnahme den anderen Wirkstoffen unterlegen. Zudem ist es zurzeit nicht auf dem deutschen Markt zugelassen.

Proteaseinhibitoren (PI)

Kann das HIV-Enzym Protease das virale Makromolekül gag-pol-Polyprotein nicht spalten, so werden nicht-infektiöse Viruspartikel produziert. Proteaseinhibitoren wurden mit dem Wissen über die molekulare Struktur des Enzyms so modelliert, dass sie direkt im aktiven Zentrum der Protease binden können. Die gute Wirksamkeit von Proteaseinhibitoren wurde anhand von klinischen Endpunkten nachgewiesen.Sie haben zu einer deutlichen Verbesserung der Therapie beigetragen. Bei der Langzeitbehandlung zeigen sich jedoch einige Probleme, die zu Störungen im Fettstoffwechsel führen und in der Folge Lipodystrophie (Fettverteilungsstörungen) und Dyslipidämie (erhöhte Blutfettwerte) auslösen können. Der Grund liegt wahrscheinlich in der mitochondrialen Toxizität, da Proteaseinhibitoren offenbar ähnlich den NRTI die Mitochondrien schädigen . Weitere Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden.

Proteaseinhibitoren haben relativ kurze Halbwertszeiten im Blutplasma. Schon nach acht Stunden ist die minimale Hemmkonzentration erreicht. Daher müssen die meisten Proteaseinhibitoren 3-mal täglich eingenommen werden.

Der Abbau der Proteaseinhibitoren geschieht in der Leber durch das Cytochrom-P450-Enzymsystem. Der Proteaseinhibitor Ritonavir hemmt dieses System. Man ging daher dazu über, andere Proteaseinhibitoren zusammen mit Ritonavir zu verabreichen, um den Abbau zu verlangsamen und die Plasma-Halbwertszeit zu verlängern. Dies wird als „Booster“ bezeichnet. Mittlerweile gibt es den Proteaseinhibitor Lopinavir kombiniert mit einer Boosterdosis Ritonavir (Kaletra) [20]. Dies führt zu einer fast 100-fach größeren Plasma-Konzentration von Lopinavir und zu einer größeren Barriere gegen Resistenzen. Daher wird Lopinavir/Ritonavir (Kaletra) zumeist nach Therapieversagen anderer Medikamente benutzt („Salvage-Bereich“.

Fusionsinhibitoren

Anfang 2003 wurde der erste Fusionsinhibitor T-20 auf den Markt gebracht. T-20 bindet an das für die Fusion des Virus mit der Zellmembran der T-Helferzellen wichtige Transmembranprotein gp41 und blockiert so den Eintritt des Virus in die Zelle. Besonders interessant wird die Substanz dadurch, dass sie keine mitochondriale Toxizität und damit kein Lipodystrophiesyndrom auslöst.

T-20 ist mit seinen 36 Aminosäuren zu groß für eine orale Einnahme. In seiner jetzigen Form muss T-20 täglich subkutan gespritzt oder über eine „Insulinpumpe“ verabreicht werden. Als Nebenwirkung treten häufig Hautirritationen an der Einstichstelle auf.

Erste Studien ergaben, dass die eine bloße Hinzugabe von T-20 zu einer klassischen antiretroviralen Therapie nur einen begrenzten Erfolg mit sich bringt. Zwei große Studien, die T-20 zu einer optimierten HAART gegen eine optimierte HAART ohne T-20 verglichen, zeigte jedoch signifikant bessere Werte im T-20-Arm der Studie. Das lässt darauf schließen, dass besonders diejenigen Patienten von T-20 profitieren, die gleichzeitig auch noch andere medikamentöse Optionen haben.

T-20 kann offenbar zu Interaktionen mit Granulozyten führen, die bei einigen Patienten zu vermehrten Infektionen führten.

Eine rasche Resistenzbildung des Virus ist zudem recht wahrscheinlich. Jedoch scheint die virale Angepasstheit an den menschlichen Wirt der resistenten Stämme vermindert zu sein.

Dennoch ermöglicht T-20 Patienten eine Option, die auf Grund von Nebenwirkungen oder Resistenzen ihre Therapie umstellen müssen. Erste Wahl zu Therapiebeginn ist T-20 derzeit jedoch nicht, und das nicht nur auf Grund der Studienlage. T-20 ist nach Aussage der Herstellerfirma Hoffmann-La Roche einer der am aufwändigsten zu produzierenden Substanzen der Firmengeschichte. Dies macht sich im Preis deutlich, der mit über 24.000 Euro pro Jahr höher als einige Dreifachkombinationen herkömmlicher antiretroviraler Medikamente liegt. An anderen Fusionsinhibitoren und an einer wöchentlich zu verabreichenden T-20-Injektion wird geforscht.




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